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UVA1 nel trattamento della psoriasi in HIV positivi

Altomare GF. Delcarro L.
Unità Operativa Dermatologia - I.R.C.S.S. Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
Università degli Studi di Milano

Patients infected by Human Immunodeficiency Virus (HIV) frequently develop phototherapy responsive cutaneous diseases such as psoriasis and atopic dermatitis. Among phototherapeutic treatments, in particular, UV1 showed to be safe and efficient in HIV patients with no negative effects on disease evolution. UV1 phototherapy, with wavelength radiations ranging from 340 to 400 nm, acts through oxygen-dependent photoreactions inducing oxidative damage to proteins and lipids and it has an immunomodulating and antinflammatory effect. In combination with topical and systemic therapies commonly used for psoriasis, UVA1 therefore showed to be an important therapeutic option that does not cause HIV virus replication.

Parole chiave: psoriasi, dermatite atopica, virus da immunodeficienza umana, fototerapia UV1
Key words: psoriasis, atopic dermatitis, human immunodeficiency virus, UV1 phototherapy

 

I pazienti affetti dal virus dell’immunodeficienza umana acquisita (HIV-Human Immunodeficiency Virus) frequentemente sviluppano patologie cutanee responsive alla fototerapia, come psoriasi e dermatite atopica (1).
Dall’inizio dell’epidemia di AIDS negli anni ‛80 ci sono stati numerosi studi sulle malattie cutanee associate all’infezione da HIV (2), ma rimangono ancora poco chiari i meccanismi di regolazione immunitaria cutanea coinvolti. 
Le varie patologie dermatologiche infatti sono spesso spie di patologie internistiche. A volte nella pratica clinica ritroviamo casi di psoriasi, sifilide, pitiriasi rosee con colorazioni troppo violacee e accese e con estensioni e iconografie non classiche che mimano e nascondono spesso replicazioni virali e riacutizzazioni di epatiti in atto o di altre infezioni (3).
La psoriasi è spesso la presentazione iniziale dell’infezione da HIV avanzata (4) o può anche essere la manifestazione clinica iniziale di infezione da HIV, misconosciuta dal paziente (5). 
Il comportamento della psoriasi nell’HIV è interessante, in relazione alla patogenesi e alla terapia, a causa del background di profonda immuno-disregolazione. Mentre le terapie immunosoppressive che hanno come target i linfociti T sono efficaci sulla psoriasi, la condizione di immunosoppressione causata dal virus induce l’esacerbazione della psoriasi (6). 
La psoriasi associata a HIV appare paradossale, essendo una malattia mediata da cellule T di fronte al diminuire del numero delle cellule T (7). Inoltre la psoriasi è generalmente mediata da citochine di tipo 1, mentre nell’HIV le citochine di tipo 2 tendono a predominare.
Esiste una relazione tra la psoriasi e la profonda immunosoppressione dei pazienti con infezione da HIV, infatti la psoriasi associata all’HIV si verifica con una prevalenza che è simile o maggiore rispetto alla popolazione generale (8). 
La psoriasi tende a diventare più grave al progredire dell’infezione da HIV e c’è anche qualche correlazione tra il numero di CD4 bassi e la gravità della psoriasi (9).
Anche se è una patologia comune, le cause della psoriasi associate a HIV sono ancora poco conosciute.
Nel trattamento della psoriasi la fototerapia più utilizzata è con gli UVB a banda stretta (311 nm) ma viene utilizzata anche la fototerapia con UVA1, mentre la PUVA-terapia è meno usata per i potenziali effetti cancerogeni e per gli effetti collaterali acuti di tipo gastrointestinale.
In particolare, la fototerapia con UVA1 è utilizzata nei pazienti HIV positivi perché si è dimostrata più sicura ed efficace in quanto, a differenza degli UVB e UVA2 (10), non attiva i recettori dell’HIV.
L’uso terapeutico delle radiazioni ultraviolette è basato sul loro importante effetto sul sistema immunitario e sono utilizzati con successo nel trattamento di molte malattie cutanee, come psoriasi, dermatite atopica, micosi fungoide e altre (11). 
A causa di questo effetto immunosoppressivo, a volte gli UV nei pazienti sieropositivi vengono utilizzati come ultima opzione terapeutica per paura di un’influenza negativa sul decorso della malattia.
L’impatto dell’immunosoppressione o dell’attivazione del virus durante la fototerapia sulla progressione della patologia è poco conosciuto (12).
Alcuni studi in vitro ed esperimenti sui topi transgenici indicano che gli UVB e la PUVA-terapia possono stimolare la replicazione del virus o attivare i suoi recettori, ma nelle prove cliniche i pazienti HIV positivi sotto terapia UV finora trattati non hanno mostrato nessun segno di riduzione della sopravvivenza (1) (13).
In alcuni piccoli studi con UVB e PUVA è stato dimostrato un aumento transitorio della carica virale e un declino della conta delle cellule CD4+, ma non si è verificato nessun effetto avverso, diverso da quelli che si possono verificare anche nei pazienti sieronegativi, o deterioramento dello stato immunitario nei pazienti trattati.
Il potenziale effetto della fototerapia sulla progressione dell’AIDS differisce molto tra i pazienti in stadio avanzato, il cui sistema immunitario è già gravemente compromesso e la cui carica virale è alta, e tra i pazienti in stadio iniziale o recentemente infettati. 
Alcuni autori ritengono che i potenziali effetti avversi abbiano una maggiore importanza nelle fasi iniziali dell’infezione, mentre diminuisca negli stadi più avanzati (11).
La fototerapia con UVA1 non sembra avere questo effetto di attivazione e replicazione del virus, pertanto si è dimostrata più sicura.
La fototerapia UVA1 (radiazioni con lunghezza d’onda comprese tra 340 e 400 nm) rispetto agli UVB e UVA2 può penetrare ampiamente oltre la membrana basale dell’epidermide, perciò può modulare efficacemente l’attività delle popolazioni cellulari residenti o circolanti sia nell’epidermide sia nel derma (14).
UVA1 agisce principalmente attraverso fotoreazioni ossigeno-dipendenti con la formazione intermedia di specie reattive di ossigeno quali ossigeno singoletto e anione superossido e radicali idrossidi, inducendo un danno ossidativo a proteine e lipidi e, diversamente da UVB (280 e 320 nm) e dagli UVA2 (320-340 nm), non modifica direttamente la loro struttura.
Non è assorbita dal DNA e non porta direttamente alla formazione di fotoprodotti tra basi pirimidiniche, come invece accade con gli UVB, e quindi non si ha un effetto mutageno.
Si ritiene che l’efficacia fototerapica degli UVA1 sia legata all’induzione di mediatori solubili antinfiammatori e immunosoppressori, alla modificazione della trascrizione e della secrezione di alcune citochine, all’incremento dell’espressione sulla superficie cellulare di recettori e molecole di adesione e all’induzione selettiva dell’apoptosi di cellule immunocompetenti.
Nei cheratinociti irradiati con UVA1 è possibile osservare l’incremento della trascrizione e traduzione dell’mRNA di numerose citochine come IL6, IL8, IL10 (con conseguente riduzione di TNFα), α-MSH (con riduzione di IL1 e TNFα) e PGE2 (con inibizione dell’attivazione dei linfociti Th1), ma inibisce l’espressione di molecole di adesione come ICAM-1 (15).
UVA1 induce apoptosi attraverso una via “precoce” (detta anche preprogrammata). Questo è un meccanismo apoptotico che non implica il danno del DNA e la sintesi di proteine che si completa entro 20 minuti dall’irradiazione utilizzando proteine già presenti nella cellula.
Al contrario, gli UVB innescano meccanismi apoptotici di tipo “ritardato” (o programmati) che sono innescati da un danno del DNA, sono p53-dipendenti e necessitano della sintesi di nuove proteine. UVA1 può efficacemente indurre apoptosi dei linfociti T sia normali sia tumorali.
Il numero delle cellule di Langherans e delle cellule dendritiche non è alterato ma la loro funzionalità è ridotta; le cellule di Langherans irradiate producono trombossani e PGE2.
Il numero dei mastociti del derma è ridotto. Influenza l’attività dei fibroblasti con l’aumento della sintesi delle collagenasi (MMP-1, MMP-2, MMP-3) e un rimaneggiamento stromale con aumento dell’escrezione urinaria dei prodotti di degradazione del collagene di tipo I e III (16).
Gli effetti avversi di tipo acuto sono eritema, prurito, xerosi cutanea, iperpigmentazione. Non sono stati evidenziati effetti avversi a lungo termine.
Nella nostra U.O. di Dermatologia sono stati trattati 2 pazienti affetti da psoriasi a placche che interessa le sedi classiche (gomiti, ginocchia, regione sacrale) e HIV positivi con la fototerapia UVA1, con ottimi risultati. 
Un paziente è stato sottoposto a un ciclo di fototerapia di 12 sedute per una dose totale di 800 J/cm²; l’altro a un ciclo di 14 sedute per una dose totale di 1000 J/cm².
La fototerapia è stata ben tollerata senza nessun effetto avverso, con netto miglioramento della dermatosi. Le lesioni apparivano ben decappate, meno eritematose e meno infiltrate. Già durante la fototerapia i pazienti riferivano miglioramento cutaneo e diminuzione della sintomatologia pruriginosa. Nel follow-up la dermatosi appariva in completa remissione.
Gli UVA1 agiscono sulla psoriasi con un effetto immunomodulante e antinfiammatorio e non attivano la replicazione del virus HIV.
In conclusione, il trattamento con fototerapia UVA1 nei pazienti psoriasici HIV positivi fornisce una valida opzione terapeutica in combinazione con le terapie topiche e sistemiche standard utilizzate per la psoriasi. 

   Figura 2

Fig. 1-2 Lesioni molto infiltrate, eritematose, desquamanti e con spacchi ragadiformi ai gomiti in un paziente psoriasico HIV positivo prima della fototerapia

 

Figura 3   

Fig. 3-4 Le lesioni dopo la fototerapia con UVA1 sono ben decappate, non infiltrate

 

 

Figura 5

Fig. 5 Attrezzatura per fototerapia a UVA1

 

 

Bibliografia

  1. Karen R. Ultraviolet therapy of HIV-infected individuals: a panel discussion. Seminars in cutaneus medicine and surgery 1997; vol. 16:241-245.
  2. Maurer TA. Dermatologic manifestations of HIV infection. Top HIV Med 2006 Jan;13(5):149-54.
  3. Cervodoro G. Psoriasi e HIV. Giornale italiano di dermatologia e venereologia 2008:16.
  4. Munoz-Perez MA. Dermatological findings correlated with CD4 lymphocyte counts in a prospective 3 year study of 1161 patients with human immunodeficiency virus disease predominantly acquired through intravenous drug abuse. Br J Dermatol 1998;139(1):33-9.
  5. Badger J, Berger TG, Gambla C, Koo JY. HIV and psoriasis. Clin Rev Allergy Immunol 1997;14(4):417-31.
  6. E. Mallon, C.B. Bunker. HIV-associated psoriasis. AIDS Patient Care and STDs May 2000; 14(5):239-246.
  7. Douglas J Fife MD. Unraveling the paradoxes of HIV-associated psoriasis: A review of T-cell subsets and cytokine profiles. Dermatology Online Journal 2005;13 (2):4.
  8. Wolfer LU. HIV-associated psoriasis. Clinical and histological observations in 36 patients. Hautarzt. 1998;49(3):197-202.
  9. Myskowski PL, Ahkami R. Dermatologic complications of HIV infection. Med Clin North Am 1996;80(6):1415-35.
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  12. Stern R. HIV-positive patients differ from HIV-negative patients in indications for and type of UV therapy used. J Am Acad Dermatol 1998;39:48-55.
  13. Schoppelrey HP, Breit R. UV-therapy in HIV infected patients. Hautarzt 1999;50(9):643-8.
  14. Mang R, Krutmann J. UVA1 phototherapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2005;21:103-108.
  15. Cainelli T, Giannetti A, Rebora A. Manuale di dermatologia medica e chirurgica. McGraw Hill. 
  16. Herrmann G, Wlaschek M, Lange TS. UVA irradiation stimulates the synthesis of various matrix-metalloproteinases (MMPs) in cultured human fibroblasts. Exp Dermatol 1993;2(2):92-7.